Curcumin greift an vielfachen Stellen in die Physiologie des Stoffwechsels ein, indem es u. a. mehrere Signalwege [Signaltransduktionen (Reaktion einer Zelle auf äußere Reize und das Weiterleiten dieser Information ins Zellinnere) / Signalkaskaden (über mehrere Stationen laufendes biologisches Signal)] beeinflusst. Aus den Interaktionen des Curcumins mit dem jeweiligen Geschehen resultieren die antikanzerogenen Eigenschaften der Substanz. Im Folgenden sollen die wichtigsten dar- und herausgestellt werden.
- Hemmung der Aktivierung von NF-κB
NF-κB (NF-kappaB) ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor, der in alle Zellen und Geweben vorkommt. NF-κB ist für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation (Zellteilung) und Apoptose (Zelltod) von großer Bedeutung. U. a. sorgt NF-KB dafür, dass das Enzym Cyclooxygenase-2 (COX-2) an der Zellmembran exprimiert (an der äußeren Zellhülle präsentiert) wird, was weitere Entzündungsreaktionen nach sich zieht. Darüber hinaus reguliert NF-κB eine Vielzahl weiterer Gene: IκBα, TNF-α, cyclin D1, ICAM-1, c-myc, Bcl-2, MMP-9 und die Interleukine IL-6 and IL-8. Das geschieht vor allen Dingen in entzündeten Geweben. NF-κB sorgt hier für die Aktivierung von Genen, die für das Überleben der Zellen verantwortlich sind (siehe oben). So können mutierte Zellen schwerer vom Immunsystem eliminiert werden. NF-κB wird bei Stress-Situationen auf zellulärer Ebene (z. B. Entzündungen oder Infektionen) aktiviert. Curcumin hemmt die Aktivierung von NF-κB im Zellkern. - Heraufregulierung der p53-Expression
Das Protein p53 ist ein Tumorsuppressor und stellt somit eine wichtige Kontrollinstanz für das Zellwachstum dar. Das p53 hat eine wichtige Rolle bei der Expression von Genen (Bildung von Genprodukten), die die Apoptose und die DNS-Reparatur regulieren. Es erhielt die Namen 'Wächter des Genoms' und 'Molekül des Jahres 1993'. Das Protein kann den Zellzyklus (Teilung) unterbrechen und auf diese Weise die Proliferation einer geschädigten Zelle verhindern. Durch diesen Vorgang hat die Zelle mehr Zeit, bestehende DNS-Schäden zu reparieren oder - falls das nicht funktioniert - die Apoptose (programmierten Zelltod) einzuleiten. Curcumin regelt die Expression von p53 herauf. - Erhöhung der Synthese von Bax
Die im vorherigen Punkt besprochene Heraufregulierung von p53 sorgt dafür, dass mehr Bax (ein apoptose-förderndes Protein / Co-Faktor von p53) synthetisiert wird. Der Gegenspieler von Bax ist Bcl-2, ein Protein, das die Apoptose verhindert. Curcumin ändert das Verhältnis von Bax zu Bcl-2 zugunsten von Bax, was die Apoptose der mutierten Zelle fördert. - Inhibierung der VEGF-vermittelten Angiogenese
Je größer der Tumor wird, um so mehr Nährstoffe benötigt er. Der Tumor muss dafür Zugriff auf die Blutversorgung erlangen. Mittels des Signalmoleküls VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), das die entartete Zelle exprimiert, sorgt der Tumor dafür, das neue Blutgefäße in seine Richtung gebildet werden (Angiogenese). Curcumin hemmt die Expression von VEGF und unterbindet damit die Gefäßneubildung (antiangiogenetisch) in Richtung Tumor. - Hemmung von mTor
Das Protein mTor (mechanistic Target of Rapamycin) kommt in allen Säugetieren vor. Im Groben regelt es verschiedene Signalwege, die Wachstumfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstofftransport der Zelle betreffen. Mit dem Immunsuppressivum Rapamycin kann die Funktionalität von mTor gehemmt werden (daher der Name). Tumorzellen sind besonders empfindlich für eine Hemmung von mTor. Curcumin hemmt die Signalwege von mTor. - Hemmung der Bildung von MMP-9
Matrix Metalloproteinasen (MMP) sind Enyzme, die in der Lage sind, Gewebe aufzulösen (lytische Funktion) und umzubauen. Es gibt ca. 20 verschiedene MMP. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Wundheilung, Angiogenese, Embryogenese und eben auch bei der Metastasierung von malignen Tumoren. Eine der wichtigsten Proteinasen in diesem Kontext ist MMP-9. MMP-9 sorgt dafür, dass die maligne Zelle sich durch die Doppelmembran des Bindegewebes 'durchbohrt', um einen Weg zu den Blutgefäßen zu schaffen. Erreichen aus dem Tumorverband losgelöste Zellen die Blutbahn, lassen sich diese über die Blutgefäße fast überall hin transportieren. Auch hier ist es wieder MMP-9, das hilft, am neuen Zielort die Blutgefäße oder Lymphbahnen zu durchbrechen und eine Invasion der mutierten Zellen in gesundes Gewebe zu ermöglichen indem es Barrieren auflöst (Metastasierung). Curcumin reduziert die Bildung von MMP-9. - Hemmung der Bildung von Adhäsionsmolekülen
Im Kontext der Metastasierung benötigen vom Tumorverband losgelöste Zellen innerhalb der Blut- bzw. Lymphbahnen 'Andockstellen' innerhalb der Blutgefäße bzw. Lymphbahnen. Eines dieser Adhäsionsmoleküle ist CD44. Mithilfe von Adhäsionsmolekülen finden Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen statt also die Kommunikation von Zellen eines Verbandes untereinander als auch zu ihren Abgrenzungen (extrazelluläre Matrix). Adhäsionsmoleküle sorgen so dafür, dass sich vom Primärtumor losgelöste Zellen an fernen Stellen in den Blutgefäßen anheften können. Von dort aus können sie die Blutbahn durchdringen und in andere Gewebe einwandern (Invasion), um dort eine neue Kolonie maligner Zellen (Fernmetastase) zu bilden. Curcumin inhibiert die Funktion von Adhäsionsmolekülen.